近日，加拿大麦克马斯特大学的科学家们发现，一种参与调控嘧啶合成过程的催化酶有望成为髓母细胞瘤治疗的关键性靶点——在小鼠模型中，阻断该酶的活性可以阻止MYC扩增型髓母细胞瘤的生长。这些研究成果现已整理发表于知名学术期刊Cancer Cell上。髓母细胞瘤是儿童中最为常见的小儿脑癌，同时它也是一种可以得到妥善治疗的肿瘤，如果在扩散前进行医疗干预，其生存率约为80%。但是除了手术之外，大多数病例需要接受化疗和放疗，这些治疗方式可能会损害大脑发育，并为日后的并发症埋下伏笔。现在，这种顽疾的治疗迎来了转机，科学家们发现使用DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）的抑制剂成功遏制了MYC扩增型髓母细胞瘤的生长及扩散，而该亚型是髓母细胞瘤中最具侵袭性的类型。DHODH是新生嘧啶合成途径的一个关键部分，该途径影响着DNA和RNA的生成，既往已有研究表明DHODH参与了肿瘤生长过程。以DHODH作为靶点的药物已经面世，比如赛诺菲公司的Arava和Aubagio，两者均为DHODH的抑制剂并且已被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症，其他的潜在适应症（包括病毒感染和其他几种癌症）仍在研究中，而本研究的发现无疑为DHODH抑制剂在髓母细胞瘤中的应用提供了理论依据。在这篇研究中，科学家们通过筛选MYC扩增型髓母细胞瘤的基因组和代谢过程，最终将目光锁定在DHODH——他们发现肿瘤细胞中新生嘧啶合成途径发生了改变，并且敲除DHODH可以阻止髓母细胞瘤的生长。图片来源：123RF
随后，科学家们开始探究口服型DHODH抑制剂能否阻止髓母细胞瘤小鼠的肿瘤生长。他们使用了一种名为BAY2402234的化合物来治疗MYC扩增型髓母细胞瘤小鼠模型，直到今年1月，这种化合物分子还在被拜耳公司用于治疗急性髓系白血病和胶质瘤。研究人员发现，该化合物能够减缓髓母细胞瘤的生长并改善小鼠的生存时间，使它们的寿命从对照组的28天增加到约38天（BAY2402234治疗组平均存活时间）。虽然本研究没有评估该化合物是否对年轻小鼠的大脑发育产生影响，但研究人员发现，这种化合物对体外培养的神经干细胞没有危害。而相反，放疗会影响儿童和成人的神经干细胞，并被认为是造成与辐射相关脑损伤的主要原因；化疗也已被证明会杀死健康脑细胞，这可能是患者所描述的“化疗脑”现象的成因。正如本文的第一作者William Gwynne博士在新闻稿中所说：“这种潜在的治疗方法将使我们能够杀死杂草，并拯救发育中的大脑之花。DHODH靶点充满了希望，但我们还需要几年时间才能达到临床试验阶段。这种潜在的新疗法与目前的疗法不同，不会对发育中的大脑产生毒性。”鉴于这些研究结果以及BAY2402234已在临床试验中被证实对人体的安全性，研究人员呼吁进一步优化DHODH抑制剂在髓母细胞瘤中的临床前研究，无论是单独使用还是与其他治疗方法联合使用。研究人员在文中写道，“如果这些抑制剂分子的表现良好，那么它们应该被转化为临床研究。”
